Programme de recherche TAT

La protéine « TAT »

La voie de recherche de BIOSANTECH pour lutter contre le virus du sida est axée autour de la protéine « Tat » comme cible du vaccin car elle est sécrétée de manière très précoce après l’infection par le virus et la « Tat extra cellulaires » est suspectée d’être la cause de l’effondrement de l’immunité cellulaire et du maintien des cellules réservoirs produisant le virus.

La protéine « Tat » est présente dans tous les types et sous types de VIH-1 présents sur les différents continents, son rôle est au niveau extracellulaire en empêchant l’élimination des cellules réservoirs par les cellules cytoxyques du système immunitaire (CAMPBELL & LORET 2009). Il a été montré dans des études cliniques, qu’il y avait une corrélation chez des patients entre la non progression vers le sida et la présence d’une réponse immunitaire contre « Tat ». Vaccin TATLa question importante est de comprendre pourquoi uniquement une minorité de patient développe une réponse anti-Tat efficace, permettant de devenir non-progresseur. Il semble que « Tat » possède des analogies de séquences avec des protéines humaines en particulier « la  protamine » (RODMANN et Al.1993) ce qui empêche le système immunitaire de se défendre contre le virus lors de l’infection.

Depuis le début des années 90, le travail sur la protéine Tat et la découverte des rôles extracellulaires de Tat à cette époque font que l’on commence à évoquer son utilisation dans un vaccin lors de congrès à partir de 1995, ce qui va entrainer plusieurs dépôts de brevets sur différentes Tat.

 

Découverte de la protéine TAT OYI

Une équipe française va déposer en 1997 un brevet sur un vaccin comprenant le variant Tat Bru de 86 résidus sous une forme modifiée chimiquement appelé « Tat toxoïde ». Une équipe italienne dirigée par Barbara ENSOLI va également déposer un brevet en 1997 couvrant le variant Tat Bru de 86 résidus mais avec l’activité biologique.

Une étude menée en 1989, sur une cohorte gabonaise de patients exposés au VIH-1 a montré que 23 gabonaises infectées sur 25, ont résisté au VIH-1 grâce à un variant « Tat » spécifique à cette région très immunogène. Cette souche du VIH- 1 spécifique appelée VHI-Oyi a montré que la seule différence avec le VIH classique était une mutation sur le gène « Tat ».
Le séquençage ne révéla aucune anomalie, à l’exception du gène « Tat » où il a été noté une mutation de Cys 22 en Ser. Cela semble être la raison de la perte de la transactivation (la réplication et l’infection par le virus) et la réversion de cette mutation permet de restaurer l’activité Tat (Péloponnèse & al. 1999). Ces patientes atypiques de la région du Haut Ogooué porteuses de ce gène « Tat » dénommé « Oyi » furent suivies pendant 2 ans et restèrent en bonne santé avec aucune perte de poids, ni maladie opportuniste pendant les 2 ans de l’étude (Huet &al.1989).
La femme chez qui la souche VIH-1 Oyi a été prélevée était en parfaite santé en 1995 et a eu 3 enfants, tous séronégatifs (Eric Delaporte, communication personnelle). Le VHI-1 n’est plus détectable chez elle.

C’est le candidat vaccin Tat Oyi qu’AVENTIS PASTEUR va choisir pour participer aux essais RIVAC comparant l’efficacité sur le macaque des différentes Tat brevetées, et l’équipe du Dr Loret fournit le principe actif, le peptide TAT Oyi. Il est à noter que la société PASTEUR BIOMERIEUX était autorisée à tester plusieurs formulations à base de virus recombinants dont l’une utilisait le variant Tat Bru. L’institut PASTEUR était également autorisé à tester plusieurs approches, mais il s’agissait de déclinaisons du vaccin lipopeptide. Les résultats de l’essai RIVAC furent présentés lors d’une réunion à l’institut PASTEUR en janvier 2001 (le rapport final ne sera jamais publié par l’ANRS)…

Sur les 3 candidats vaccins, uniquement le vaccin Tat Oyi va permettre d’observer une baisse de la virémie et surtout l’élimination des cellules réservoirs après le challenge SHIV. Même l’approche de PASTEUR BIOMERIEUX avec un virus recombinant exprimant Tat ne donne aucun résultat probant. Pour des raisons que l’on qualifiera de politique, seule l’approche lipopeptidique, n’ayant donné aucun résultat sur l’animal sera choisie pour le passage en clinique… Ces résultats ont été encore confirmés en 2013 par l’Université d’Harvard, leur publication a montré que ce sont bien les anticorps contre la protéine Tat qui a permis aux macaques vaccinés de résister au virus.

 

La voie de recherche BIOSANTECH

Biosantech a choisi de prendre la licence de développement et de commercialisation des brevets du vaccin à partir de la « Tat Oyi » qui possède une mutation de la Cys en Ser. Son principe actif est une protéine synthétique de forme longue à 101 résidus couvert par deux brevets déposés en 1999 et en 2008 par le Docteur Erwann Loret co-déposant avec le CNRS et l’Université d’Aix-Marseille. La phase IIa a montrée dans la publication Retrovirology en avril 2016 que la « Tat Oyi » donnait une immunité contre tous les variants des VIH-1 présents sur les différents continents. La « Tat Oyi » possède un Epitope en 3D qui correspond très probablement à une région très conservée chez les différents « Tat ». Cet Epitope 3D est présent dans la « Tat Oyi » à la différence des autres Tat candidat vaccin comme la Tat Bru, ce qui expliquerait la réponse anti-Tat efficace des porteurs de cette souche particulière du virus VIH-1.

L’hypothèse BIOSANTECH83290870

La vaccination de patients séropositifs, par un principe actif synthétique dérivé du variant « Tat Oyi » de patients séropositifs aiderait leur système immunitaire à reconnaître les variants de la protéine « Tat » présents dans le sang. La phase IIa faite à Marseille sur 48 séronégatifs à validée l’hypothèse que la « Tat Oyi » pouvait permettre la neutralisation de la protéine « Tat extra cellulaire » induirait la restauration de l’immunité cellulaire et l’indétectabilité de l’ADN pro viral, témoin des réservoirs cellulaires infectés par le VIH non atteints par la trithérapie. La diminution des cellules infectées devrait avoir pour conséquence une stabilisation de la virémie chez les patients séropositifs sans avoir besoin de trithérapie. Le premier critère de l’essai clinique est de pouvoir maintenir une virémie en dessous de 40 copies/ml sans l’aide d’antiviraux pendant deux mois. Cette vaccination représenterait un bénéfice direct pour les patients séropositifs, leur permettant d’avoir une vie sociale normale et d’éviter les effets secondaires très lourds de la trithérapie.

Conclusion

En 2018, sur 5 projets concurrents ayant démarré leurs essais cliniques au même moment, le vaccin à partir de la Tat Oyi que soutient la société Biosantech est le premier vaccin au monde à avoir eu l’autorisation à passer en phase IIa grâce une réponse significative de productions d’anticorps anti Tat.