Essais et protocole

Publication Retrovirology Avril 2016 13, 21-32.

L’injection intradermique d’un vaccin thérapeutique anti-VIH à base de Tat Oyi a réduit de 1,5 log/ml la médiane de rebond de l’ARN viral après l’arrêt de la trithérapie ce qui n’avait jamais été obtenu dans un essai clinique contrôlé randomisé de phase I / II.

https://retrovirology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12977-016-0251-3

Loret EP (2016), Darque A, Jouve E, Loret EA, Nicolino-Brunet C, Morange S, Castanier E, Casanova J, Caloustien C, Borné C, Coussirou J, Boussetta J, Couallier V, Blin O, Dussol B, Ravaux I.

 

Essai préclinique (2000):

Premiers résultats encourageants sur les macaques:

Une publication montre que lors des essais sur les macaques, 7 macaques ont été immunisés avec « Tat Oyi » et ensuite infectés par le HIV un an après le début de l’immunisation. La publication a montré que le résultat de la vaccination avec la « Tat Oyi » a entraîné une baisse significative de la virémie pour 5 macaques sur 7, bien supérieure à celle des macaques vaccinés avec la tat toxoïde d’Aventis Pasteur.

Le résultat le plus marquant de cette étude a été que les cellules réservoirs n’étaient plus détectables pour les 7 macaques vaccinés avec la « Tat Oyi ». Pour un des macaques, la virémie a même été très faible, car il est resté séronégatif.

Il a été intéressant de constater que celui-ci a eu le plus fort taux d’anticorps anti-Tat par rapport aux 6 autres macaques.

On a assisté pour ce macaque à la même sérorétroconversion que dans l’étude sur la cohorte de patientes gabonaises en 1989. Cette étude sur l’animal a été publiée dans la revue Retrovirology (Watkins et al, 2006). Ces résultats sur l’animal ont été confirmés par l’Université d’Harvard et une publication a confirmé que ce sont bien les anticorps contre la protéine « Tat » qui ont permis aux macaques vaccinés de résister au virus du VIH.

Le vaccin Biosantech Tat Oyi est testé comme vaccin thérapeutique

Essai clinique sur l’homme : phase I/IIa

Les essais cliniques autorisés le 25 janvier 2013 sur 48 patients séropositifs ont débutés le 10 Avril 2013 au Centre d’Investigation Clinique de l’Hôpital de la Conception à Marseille, selon le protocole dont le numéro d’autorisation d’essais clinique est 2012-000374-36. Le médecin investigateur des essais cliniques phase I/IIa était le Docteur Isabelle Ravaux.

 

                                       3 doses 11µg, 33µg, 99µg et placebo à 4 x 12 patients = 48 patients séropositifs

 tableau

 
De nombreux essais cliniques, comme celui de J & J, sont testés uniquement sur des patients non infectés et sont préventifs. Notre vaccin est fait pour guérir et prévenir.

Nous n’avons pas testé l’effet préventif, car il est nécessaire d’avoir beaucoup plus de volontaires et doit être multicentrique.

Le vaccin Biosantech Tat Oyi est testé avec une interruption de traitement (TI), ce qui n’est pas le cas de la grande majorité des essais cliniques. La grande majorité des essais cliniques ont uniquement démontré une absence de toxicité dont le vaccin J&J.

 

RÉSULTATS DE L’ESSAI CLINIQUE EVATAT:

Le vaccin Biosantech Tat Oyi est entièrement synthétique. Aucun adjuvant n’est nécessaire. L’ingrédient actif est une protéine synthétique de 101 résidus d’acides aminés appelée Tat Oyi. Les lots cliniques sont stériles et stables pendant 3 ans à 4 ° C. Le vaccin est reconstitué le jour de l’administration en mélangeant le Tat Oyi lyophilisé (0, 11, 33 ou 99 μg) avec du tampon PBS.
Les résultats présentés dans cette étude sont donc uniquement dus à Tat Oyi, et les différences observées entre les trois doses différentes utilisées et le placebo ne sont liées qu’à la quantité de Tat Oyi injectée.

La vaccination « Tat Oyi » à suscité l’apparition de nouveaux anticorps anti Tat capables de reconnaître un ou plusieurs des variants des 5 sous –types VIH-1.

Le test ELISA-LORET a ainsi permis de montrer que 75% des patients étaient capables de reconnaitre au moins un des six variants Tat utilisés.

On a constaté ici que près de la moitié des Tat identifiées correspondent au sous-type B (Tat HXB2) qui reste prédominant en France.

LE VACCIN TAT OYI AUGMENTE DE FAÇON SIGNIFICATIVE CD4 ET CD8

Cette augmentation de CD4 et CD8 n’a pas d’équivalent.

Il n’y a pas d’autre vaccin candidat donnant ce résultat.

 LE VACCIN TAT OYI DIMINUE DE FAÇON SIGNIFICATIVE L’ADN PRO-VIRAL

L’ADN du VIH pro viral est le témoin du réservoir des cellules infectées par le virus du VIH.En éliminant l’ADN du VIH,le vaccin Tat Oyi diminuerait les cellules réservoirs du VIH.Ce résultat n’a pas d’équivalent dans d’autres essais cliniques

 

TAT OYI RÉDUIT LE REBOND DU VIH:

(IT) Interruption du Traitement ente M5 et M7

La dose de 33 μg a été la plus efficace pour diminuer le rebond virémique et celui de l’ADN pro viral.

« Tat Oyi » est le premier vaccin à démontrer son efficacité dans le contexte de l’interruption de la ART alors même que deux autres essais l’ont tenté mais n’ont pas montré de différences par rapport au groupe placebo.

Le résultat principal de l’étude de phase IIa a été atteint avec la dose de 33 μg pour quatre patients (soit 33%) qui ont pu maintenir leur viremie après la cessation de la ART et qui n’ont pas repris leur traitement à M6. Le résultat n’a pas pu être significatif en raison du faible nombre de patient par dose mais il n’en reste pas moins inégalé.

PROCHAINE ÉTAPE:

Extension du suivi de la phase 2A EVATAT par une revue approfondie des données anciennes et du nouveau statut clinique et biologique des patients. Ce travail consistera à analyser la grande quantité de données de l’essai EVATAT qui n’ont pas encore a été étudié et consistera également à réanalyser des échantillons de sang de patients de l’essai clinique EVATAT à l’aide de nouveaux outils techniques et de nouveaux paramètres intéressants.

On pourra ainsi déterminer et analyser l’état clinique et biologique des patients de l’essai EVATAT 3 ans après la vaccination. Le SIDA est une maladie qui se développe à long terme et des travaux récents ont rapporté que certains anticorps neutralisants post-vaccination peuvent apparaître trois à six ans après la vaccination.

 

Phase III OU « ÉTUDE PIVOT »:

Dans le cadre du test du vaccin selon les normes ONU SIDA, cette phase correspond à l’étude comparative d’efficacité proprement dite. Elle compare le traitement soit à un placebo, soit à un traitement de référence importante. Sans traitement de référence, il se peut, en raison des enjeux bénéfices/risques de la mise au point d’un vaccin, que cette phase soit très raccourcie sous la pression des pays dont la population est fortement contaminée par le SIDA.

 

CONCURRENCE:     

De nombreux essais cliniques, comme celui de J & J, sont testés uniquement sur des patients non infectés et sont préventifs.

La grande majorité des essais cliniques ont uniquement démontré une absence de toxicité dont le vaccin J&J.

Pour Barbara Ensoli, il apparait comme pour la « Tat Oyi », que les réponses immunitaires anti-Tat sont nécessaires pour restaurer l’homéostasie immunitaire et des réponses antivirales efficaces capables d’attaquer le réservoir du virus. La vaccination anti-tat est un candidat optimal pour la vaccination thérapeutique et l’intensification de la HAART.

Le problème pour Barbara Ensoli est que, sa Tat ,à la différence de la « Tat Oyi » qui comporte 101 acides aminés et un épitope 3D ne sort  constituée que de 86 acides aminés, ce qui diminue son immunogénicité.

L’essai de Barbara Ensoli n’a pas comporté d’interruption de la trithérapie, ce qui n’a pas prouvé son efficacité sur le maintien du rebond virémique. Son action sur l’ADN pro viral montre une décroissance mais, n’a pas induit ou maintenu d’indétectabilité de l’ADN pro viral. Il est constaté que la dose 3 fois 30 µg est aussi celle qui a obtenu les meilleurs effets, ce qui est encourageant pour notre candidat vaccin qui sera étudié après 3 ans à l’identique de cet essai qui a le soutien du consortium européen.

Publication B.Ensoli 2015

L’immunisation contre le VIH-1 Tat rétablit l’homéostasie immunitaire et attaque l’ADN du VIH du sang résistant aux ART: résultats d’un essai clinique exploratoire randomisé de phase II.

Ensoli et al : Titulaire de licence Biomed Central .2015

Ensoli et al .; Titulaire de licence BioMed Central. 2015